Deficiência de Biotinidase

Cidadão

Introdução

A deficiência de biotinidase é uma doença genética caracterizada pelo mau funcionamento de uma enzima. Enzimas são proteínas responsáveis por auxiliar o organismo a realizar diversas reações químicas, como a digestão de alimentos, a retirada de substâncias tóxicas e a obtenção de energia para o adequado funcionamento cerebral.

No caso desta doença, a enzima que tem o funcionamento comprometido se chama biotinidase. Ela é responsável por separar e liberar a vitamina biotina dos alimentos (vitamina B7 ou B8). Uma vez livre, a biotina auxilia outras enzimas na quebra de algumas gorduras, carboidratos e proteínas. A biotinidase também recicla a biotina, permitindo a reutilização da vitamina pelo organismo. Assim, não é preciso ingerir grandes quantidades da biotina pelos alimentos.

Quando a enzima biotinidase não funciona adequadamente, ou seja, quando ela tem a atividade deficiente, a liberação da vitamina biotina também é prejudicada. A vitamina não consegue ser liberada dos alimentos e, por isso, não é utilizada pelo organismo. Para compensar a falta dessa enzima, o corpo precisa de grandes quantidades da vitamina biotina já livre.

A deficiência de biotinidase pode ser classificada como parcial ou profunda, dependendo do nível de comprometimento da atividade enzimática.

Quanto mais cedo a deficiência de biotinidase for diagnosticada, mais rápido é iniciado o tratamento com reposição da vitamina biotina livre e menos chances terá a criança de manifestar os sinais e sintomas características da doença.

O exame de triagem neonatal, realizado em todos os recém-nascidos e conhecido como teste do pezinho, é fundamental para o diagnóstico precoce.

>> O tratamento e o acompanhamento dos pacientes, garantidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), por meio do Programa de Triagem Neonatal de Minas Gerais (PTN-MG), são feitos em Belo Horizonte:

  • Ambulatório São Vicente – Hospital das Clínicas. Alameda Álvaro Celso, 271, 1º Andar, Santa Efigênia, Belo Horizonte – MG. (31) 3409-9566
Diagnóstico

O diagnóstico precoce da deficiência de biotinidase só é possível pela realização do exame de triagem neonatal, conhecido como teste do pezinho. Este exame laboratorial, feito a partir do sangue coletado do calcanhar do recém-nascido em papel filtro, entre o 3º e o 5º dia de vida, permite avaliar o nível da atividade da enzima biotinidase.

O resultado positivo indica que a atividade da enzima está baixa, o que representa suspeita para a doença. Neste caso, nova amostra de sangue em papel filtro deve ser colhida. Diante de um segundo resultado alterado, a criança é encaminhada para consulta médica e o tratamento já é iniciado.

No terceiro mês de vida, uma nova amostra de sangue é colhida para confirmar ou afastar a suspeita de deficiência de biotinidase a partir de um teste quantitativo.

Os resultados do teste quantitativo podem apontar:

  • Deficiência de biotinidase profunda: atividade da enzima menor que 10% da atividade média normal.
  • Deficiência de biotinidase parcial: atividade da enzima encontra-se entre 10% a 30% da atividade média normal.

O diagnóstico torna possível o início imediato do tratamento, o que evita a manifestação da doença e garante que a criança cresça e se desenvolva normalmente.

Manifestações clínicas

Os sinais e sintomas da doença normalmente se manifestam entre o terceiro e o sexto mês de vida, mas podem aparecer mais cedo, com apenas uma semana de vida, ou mais tarde, aos dez anos de idade.

Algumas das manifestações clínicas são:

  • Atraso de desenvolvimento
  • Convulsões
  • Problemas respiratórios: apnéia (ausência de respiração), taquipnéia (respiração rápida), hiperventilação, respiração ruidosa
  • Problemas de pele: seborreia, dermatite, erupções de pele
  • Queda de cabelo parcial ou total (alopécia)
  • Hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e do baço)
  • Perdas de audição e visão
  • Problemas na fala
  • Problemas na coordenação dos movimentos (ataxia)
  • Infecções repetidas
  • Hipotonia (tônus muscular reduzido)
  • Letargia (sensibilidade e funcionamento motor lentos)
  • Acidemia láctica (acúmulo de ácido lático no organismo)
  • Coma
Tratamento

O tratamento da deficiência de biotinidase consiste na ingestão oral da vitamina biotina, por toda a vida. A dose determinada é de 10 mg por dia, tanto nos casos de deficiência total como deficiência parcial.

Na primeira consulta médica, antes mesmo da confirmação diagnóstica pelo teste quantitativo, o tratamento com a biotina já deve ser iniciado.

De modo geral, a ingestão de biotina não ocasiona efeitos colaterais. Nos casos em que o tratamento é iniciado com atraso, quando os sintomas já se manifestaram, a correção melhora o quadro, mas os pacientes podem ficar com sequelas importantes.

Periodicidade das consultas médicas

  • Até um ano de vida: a cada três meses
  • De um a dois anos: a cada seis meses
  • Acima de dois anos: consultas anuais

 

Profissional de Saúde

Introdução

A deficiência de biotinidase (DB) é doença metabólica hereditária com expressão fenotípica variada, causada por alteração importante na atividade da enzima, com consequente defeito no metabolismo da biotina, ocasionando deficiência orgânica dessa vitamina.

Duas são as ações da biotinidase no metabolismo da biotina:

  • Participa como cofator na reciclagem da biotina após sua utilização no metabolismo, aumentando a disponibilidade da vitamina para utilização celular.
  • É responsável por liberar a biotina dos alimentos. Neste caso, a deficiência de atividade causa graves transtornos na aquisição da vitamina por meio da alimentação.

A biotina é uma vitamina do complexo B, hidrossolúvel, essencial ao organismo. Está diretamente envolvida em quatro importantes processos metabólicos: a gliconeogênese, a síntese de ácidos graxos, o catabolismo de vários aminoácidos de cadeia ramificada e a ativação das apocarboxilases, que possuem a propriedade de transportar grupos carboxílicos (enzimas biotina-dependentes): piruvato-carboxilase, propionil-CoA carboxilase, ß-metilcrotonil-Co-A carboxilase, acetil-CoA.

De acordo com o Food and Nutrition Board of the National Research Council, as necessidades diárias de biotina são estimadas entre 5 µg e 25 µg para crianças e adolescentes até os 18 anos e de 30 µg para adolescente de 18 a 20 anos  e para adultos. Para gestantes e lactantes seriam de 30 µg e de 35 µg, respectivamente.

Além da deficiência hereditária, congênita, os indivíduos podem ser deficientes em biotina devido a desvios na alimentação – ingestão de grandes quantidades de clara de ovo crua, rica em avidina, proteína que diminui a biodisponibilidade de biotina -, ao uso prolongado de nutrição parenteral total, sem reposição adequada, ou, ainda, pelo uso de determinadas drogas como alguns antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, primidona) e antibióticos. De forma mais rara, ainda pode ocorrer deficiência com o decréscimo de uma proteína que tem importante papel na homeostase da biotina: a sodium-dependent mult-vitam transporter (SMVT), que atua no transporte da biotina livre no intestino, fígado, tecidos periféricos e na reabsorção renal.

A DB, assim como a maioria dos erros inatos do metabolismo, apresenta herança autossômica recessiva, ambos os gêneros sendo indistintamente afetados. A prevalência da doença é de 1/60.000 recém-nascidos vivos, mas pode variar de acordo com a população avaliada.

O exame de triagem neonatal é fundamental para o diagnóstico precoce da DB, já que em geral os sintomas não se manifestam nas primeiras semanas de vida. O exame é feito por dosagem da atividade enzimática, semi-quantitativa, por método colorimétrico, em sangue seco.

O gene humano da biotinidase (BTD: 609019) consiste em quatro exons. O DNA complementar que decifra a biotinidase sérica humana normal já foi clonado e codificado. O gene da biotinidase está mapeado no braço curto do cromossomo3(3p25). Atualmente, são reconhecidas mais de 200 mutações patogênicas associadas à doença.

>> O tratamento e o acompanhamento dos pacientes, garantidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), por meio do Programa de Triagem Neonatal de Minas Gerais (PTN-MG), são feitos em Belo Horizonte:

  • Ambulatório São Vicente – Hospital das Clínicas. Alameda Álvaro Celso, 271, 1º Andar, Santa Efigênia, Belo Horizonte – MG. (31) 3409-9566
Classificação

A DB ocorre quando a atividade da biotinidase é menor que 30% da média de um indivíduo normal, podendo ser classificada em parcial e profunda, de acordo com a intensidade do déficit. As manifestações clínicas da deficiência aparecem, geralmente, entre o segundo e o quinto meses de vida do indivíduo afetado, em geral após depleção do estoque de biotina adquirido intra-útero. Pode, também, se manifestar tanto na primeira semana de vida quanto mais tardiamente na infância ou mesmo no final da adolescência. Como apresenta expressão fenotípica bastante variada a DB pode ter manifestações distintas mesmo entre indivíduos da mesma família, desde quadros com um ou dois sinais/sintomas clínicos até aqueles exuberantes, com o conjunto completo da doença. Existem, ainda, adultos com genótipo compatível com a doença, mas que nunca a manifestaram.

A deficiência profunda (DPB) ocorre quando a atividade da biotinidase é inferior a 10% daquela considerada normal. Predominam manifestações neurológicas com convulsões, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, distúrbios visuais e deficiência auditiva. Manifestação cutânea com rash e descamação, além de queda de cabelos, são bastante freqüentes.

A deficiência parcial de biotinidase (DPaB) acontece quando a atividade enzimática encontra-se entre 10% e 30% do esperado.

Há referências na literatura a respeito de casos de DB identificados na idade adulta ou acompanhados até essa faixa etária e que permanecem assintomáticos. É possível haver atividade enzimática residual, fatores dietéticos e/ou epigenéticos que poderiam proteger esses indivíduos assintomáticos. Entretanto, até o momento, os reais fatores que precipitariam manifestações clínicas em indivíduos com DB assintomáticos são desconhecidos e eles podem desenvolver sintomas em qualquer idade. 

Diagnóstico

A DB é diagnosticada pela determinação da atividade da enzima biotinidase. No Nupad utiliza-se método colorimétrico, semi-quantitativo, para determinar a capacidade do sangue testado em liberar biotina do substrato artificial N-biotinil p-aminobenzoato (BPABA).

Quando um primeiro exame é considerado positivo, solicita-se uma segunda amostra para nova dosagem. Se novamente positivo, encaminha-se o paciente para consulta médica e teste confirmatório com dosagem sérica da enzima (Tabelas 1 e 2).

Tabela 1: Valores de referência para triagem neonatal: dosagem semi-quantitativa, no sangue.

Classificação Valor de Referência (nmol/min/dL)
Normal > 60 nmol/min/dL
Alterado ≤ 60 nmol/min/dL

Tabela 2: Valores de referência para teste confirmatório – dosagem sérica quantitativa.

Classificação Valor de Referência (nmol/min/mL)
Normal 5,2 – 9,3
Heterozigose 2,1 – 5,1
Deficiência Parcial 0,8 – 2,1
Deficiência Profunda < 0,8

O uso de biotina, pelo paciente, não interfere na concentração sérica da biotinidase cuja atividade está correlacionada a vários fatores, incluindo idade, gênero e capacidade de síntese de proteína hepática. O estudo molecular, apesar de oneroso, é, na atualidade, o padrão-ouro para o diagnóstico da deficiência de biotinidase.

A prematuridade e a desnutrição intraútero, além de erros de coleta e de análise laboratorial, são as principais causas de falsos positivos.

Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal da DB é possível a partir da determinação da atividade da enzima ou da análise molecular em extratos de células de líquido amniótico. Considerando-se que o recém-nascido afetado é assintomático e que os procedimentos acima referidos não são isentos de risco, sugere-se dosar a atividade sérica de biotinidase imediatamente após o nascimento, quando a história familiar for positiva.

Diagnóstico diferencial

O principal diagnóstico diferencial é a deficiência de holocarboxilase sintetase (HCS), um raro erro inato do metabolismo, em que há, também, interferência no metabolismo da biotina. A deficiência de HCS é confirmada pela dosagem da enzima, em cultura de fibroblastos de pele.

Outros possíveis diagnósticos diferenciais são: deficiência isolada de carboxilase (que não responde ao tratamento com biotina), uso crônico de alimentação parenteral sem suplementação de biotina ou uso prolongado de dietas contendo escassa quantidade de biotina. Em crianças maiores, a biotin-responsive basal ganglia disease, uma doença neurológica rara, de etiologia indeterminada, pode cursar com sintomatologia piramidal e extrapiramidal, lesão bilateral na cabeça do núcleo caudado e putâmen, na RNM, que apresenta dramática resposta à biotina.

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas incluem: alopécia, atraso no desenvolvimento, hipotonia muscular, crises epilépticas, rash cutâneo, infecções de pele, ataxia, conjuntivite, deficiência auditiva, letargia, problemas respiratórios e anormalidades visuais, dificuldades de alimentação, coma, diarreia e infecções fúngicas. Os achados menos frequentes, vistos em menos de 10% dos afetados, são hepatomegalia e esplenomegalia e problemas de linguagem. Em pacientes adultos são descritos também sonolência, alucinações e parestesias.

Anormalidades neurológicas

  • Crises epilépticas: Os estágios precoces da deficiência de biotina podem promover o acúmulo de lactato no cérebro, resultando em acidose lática e sintomas neurológicos, como crises epilépticas, antes do aparecimento de outros sintomas clínicos. As crises convulsivas são, em geral, tônico-clônico-generalizadas, semelhantes ao que se observa na maioria das doenças metabólicas herdadas. Os espasmos infantis e as crises mioclônicas assim como crises focais são menos frequentes.
  • Deficiência auditiva: Perda auditiva, com necessidade de prótese é, em geral, precoce, comprometendo o período crítico do desenvolvimento normal da linguagem. Há perda auditiva neurossensorial que, na maioria dos indivíduos, não parece ser progressiva. Em pequeno número de crianças foi observada discreta deterioração na audição. A maioria dos relatos da literatura demonstra que, apesar do tratamento, quando o diagnóstico é tardio a lesão auditiva geralmente é irreversível.
  • Distúrbios visuais: Anormalidades oftalmológicas incluem infecções (30%), neuropatia óptica e distúrbios visuais (13%), distúrbios da motricidade ocular (13%), alterações pigmentares da retina (4%) e alterações pupilares (1%). Os achados mais frequentes foram atrofia óptica e ceratoconjunctivite.
  • Comprometimento da medula espinhal: O comprometimento medular é raro na DB. Na descrição de três casos de crianças portadoras de DB com clínica de comprometimento medular progressivo, os achados clínicos e laboratoriais sugerem que a DB deve ser considerada no diagnóstico diferencial de desmielinização medular de causa desconhecida, uma vez que o tratamento imediato pode cursar com recuperação total ou parcial dos sintomas.
  • Aspectos de neuroimagem e neuropatológicos: Atrofia cerebral, anormalidades de substância branca são mais frequentes. Achados menos comuns incluem lesões císticas, aparência radiológica de síndrome de Leigh e calcificações dos gânglios da base. Distúrbios da mielinização e outras anormalidades da substância branca são proeminentes nas formas de início precoce, enquanto que as formas de início tardio são caracterizadas por anormalidades da substância cinzenta e atrofia. O estudo histopatológico revela lesões necróticas similares àquelas observadas na doença de Leigh e na encefalopatia de Wernicke e degeneração cerebelar crônica, mielopatia subaguda e mielinização defeituosa ou comprometida.

Anormalidades dermatológicas

As alterações dermatológicas constituem a principal manifestação da DB. As crianças afetadas geralmente apresentam erupção maculopapular não-específica, tipicamente descrita como pele seca rugosa, eritematosa, principalmente em áreas úmidas e periorificiais, como ao redor da boca, nariz e olhos. Em casos mais graves podem ocorrer liquenificação, crostas e lesões abertas, que podem infectar-se por Candida. O cabelo é esparso e fino e as crianças apresentam geralmente alopécia parcial ou total, que inclui as sobrancelhas. O mecanismo pelo qual a deficiência de biotina produz manifestações cutâneas permanece desconhecido.

As erupções de pele resolvem-se após tratamento, em uma ou duas semanas.

Anormalidades respiratórias

Anormalidades respiratórias, como estridor laríngeo inspiratório e expiratório, são descritas em alguns casos de DB, possivelmente devido à disfunção do centro respiratório.

Disfunção imunológica

A DB tem efeitos adversos na função imunológica, tanto celular quanto humoral. Os defeitos humorais podem ser devidos à privação protéica que afeta a síntese de imunoglobulinas.

Tratamento

O tratamento é feito pelo uso medicamentoso de biotina livre, pois o paciente afetado é incapaz de separar a vitamina que, nos alimentos, encontra-se ligada à proteína. A dose varia de 5 a 20 mg/dia, via oral, independentemente da idade. O único método que pode ser utilizado para monitorar a adequação da dose de biotina é a dosagem de ácidos orgânicos na urina. No entanto, cerca de 20% dos pacientes sintomáticos, ou não, não apresentam anormalidades na dosagem urinária de ácidos orgânicos.

Enquanto há consenso na literatura sobre o tratamento da DPB, o tratamento da DPaB é controverso. Atualmente preconiza-se tratar ambas as formas de DB.

 

Geral

Números

Desde 2013, o exame de triagem neonatal para a deficiência de biotinidase, conhecido como “teste do pezinho”, é realizado pelo Nupad para todo o Estado de Minas Gerais pelo Programa de Triagem Neonatal de Minas Gerais (PTN-MG).

Conheça alguns números do PTN-MG para a doença (2013 a maio de 2017):

  • 944 mil crianças triadas para a deficiência de biotinidase.
  • 104 crianças em acompanhamento ambulatorial.
  • Incidência de um caso para cada 60 mil nascidos vivos, conforme dados de diferentes países.

Em 2007, a equipe do Nupad desenvolveu um projeto piloto para a triagem da doença. Foram triadas aproximadamente 180 mil crianças e dez foram diagnosticadas com a deficiência de biotinidase.

Dúvidas Comuns

1 – A deficiência de biotinidase é doença de família? Todos os meus filhos terão essa doença?

A deficiência de biotinidase é uma doença genética hereditária, isto é, passada dos pais para o filho. A doença só ocorre quando a pessoa recebe dois genes alterados, um do pai e um da mãe, que são sadios (transmissão autossômica recessiva). Nesta situação, a cada gravidez, o casal que possui genes alterados terá 25% de chance de ter uma criança com a doença, 50% de ter uma criança sadia e portadora do gene alterado (como os pais) e 25% de ter uma criança sadia e sem o gene alterado. Por isso, é recomendado o aconselhamento genético aos pais, mostrando a possibilidade de novos casos na família e a importância redobrada do diagnóstico logo ao nascimento.

2 – A doença tem cura?

Não. Porém, há tratamento. Ele consiste na ingestão da vitamina biotina, diariamente, por toda vida.

3 – Se o tratamento for realizado corretamente, a criança que possui a doença vai crescer com saúde?

Sim. O tratamento garante a saúde física e mental da criança, desde que feito da forma correta e iniciado precocemente.

4 – E se o tratamento não for realizado corretamente? Quais as consequências para a saúde da criança?

A criança terá os sinais e sintomas da deficiência de biotinidase, como atraso de crescimento, convulsões, problemas respiratórios e de pele, perdas de audição e visão, infecções repetidas, etc.

5 – Se a vitamina não for dada um dia, por esquecimento, adianta dobrar a dose no dia seguinte?

Não, pois o corpo da criança necessita da dosagem certa diariamente. Em caso de esquecimento, continue com a dose normal.

6 – Meus vizinhos e parentes dizem que a criança está saudável. Que é bobagem ela tomar a vitamina e que posso parar o tratamento. Isso é verdade?

Não. Se sua criança está saudável assim, é exatamente devido ao tratamento bem feito.

7 – Se meu filho necessitar tomar um antibiótico ou outro medicamento, nós podemos dá-lo junto com a vitamina?

Sim. O medicamento não deve ser interrompido em nenhuma hipótese, a não ser quando orientado pelos médicos responsáveis pelo tratamento.

8 – Meu filho deve seguir o calendário de vacinação normalmente?

Sim, todas as vacinas devem ser dadas normalmente.

9 – A criança com deficiência de biotinidase deve ser educada de forma diferente das demais?

Não, pois a criança com deficiência de biotinidase, quando bem cuidada, é perfeitamente saudável. Tratá-la de forma diferente pode ser prejudicial ao desenvolvimento psíquico.